流放滇南

杨廷和在明武宗驾崩、世宗朱厚熜未至时，曾总揽朝政共三十七日，他裁撤许多冒滥军功的官员。至杨慎被贬后，被裁撤的挟怨者招募了一些亡命之徒在路上埋伏，要伺机杀害杨慎。

杨慎知道后，一路小心防备，到临清县时这些人才散去。他扶病上路，骑马走了近万里，非常疲惫，等抵达永昌卫时，险些无法病愈。

杨慎在放逐滇南漫长的三十多年流放生活中，并未因环境恶劣而消极颓废，仍然奋发有为，不肯向邪恶势力屈服。

他路经湘西，想起了被楚怀王放逐的屈原，情不自禁地哼出：“长太息以掩涕兮，哀民生之多艰!”“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。”

在贵州，他想起了流放夜郎(今桐梓县)的李白，感叹“我行更迢递，千载同潜然”(《恩谴戌滇纪行》)。他不仅寄情山水，而且悉心著述，为白族修史。每到一处，往往借咏边塞奇花异草，抒发政治热情。

他在《南枝曲》中，以生在“穷山绝域”而“绝世独立”、自放清香的老梅自喻;在《山茶花》中，盛赞山茶花不畏严寒，“绿叶红英斗雪开”的傲然风骨。

他在永昌看到“背日而开，与蜀葵相反”的唐婆镜花，就慨叹葵花向日，固然是忠臣的象征;唐婆镜花背日而开，应是诤臣的表现。

诤臣往往受到诌媚佞臣的排挤和诬害，无耻小人又经常乔装成向日蜀葵，使人忠奸难辨，真假难分。在咏物之中，寄寓着自己正直的人格和理想。

更为难能可贵的是杨慎在放逐期间，仍然关心人民疾苦，不忘国事。如当他发现昆明一带豪绅以修治海口为名，勾结地方官吏强占民田，化公为私，敛财肥己，坑害百姓时，不仅正义凛然地写了《海门行》、《后海门行》等诗痛加抨击，还专门写信给云南巡抚赵剑门，力言此役“乃二三武弁投闲置散者，欲谋利自肥而倡此议”，请求制止如此劳民伤财的所谓水利工程。

嘉靖五年(1526年)，杨廷和患病，杨慎得以短暂回家探视，杨廷和非常高兴，病也就好了，杨廷和病愈后，杨慎又返回永昌。

听说寻甸的安铨、武定的凤朝文作乱，便率领家僮和步兵一百多人，快速赶到木密所，与副使张峩用计击破叛军，平定叛乱。

嘉靖八年(1529年)，杨慎的父亲杨廷和去世，杨慎请求巡抚欧阳重替他请命回乡葬父，获准后赶回新都治丧。此后，或暂回四川，或在云南省城，或停留于永昌，在各地均得到地方官员善待。

世宗因大礼议之故，对杨廷和、杨慎父子极其愤恨，常问及杨慎近况，大臣则回答杨慎“老病”，世宗才稍觉宽慰。杨慎听闻此事，更加放浪形骸。

常纵酒自娱，游历名胜。《乐府纪闻》称他“暇时红粉傅面，作双丫髻插花，令诸妓扶觞游行，了不为愧。”终世宗一世，六次大赦，杨慎终不得还，按明律年满六十岁可以赎身返家，但无人敢受理。

杨慎年近七旬时，曾返回泸州短住，不久又被巡抚派四名指挥将其押解回永昌。

卒于戍所

嘉靖三十八年(1559年)七月六日(8月8日)，杨慎卒于戍所，时年七十二岁。临终时，他还以“临利不敢先人，见义不敢后身”勉励后人。

杨慎去世后，当时巡抚云南的右副都御史游居敬命人为其殡殓入棺，还葬故乡新都。

嘉靖四十年(1560年)冬，杨慎附葬于父杨廷和墓旁。

隆庆元年(1567年)，明穆宗追赠杨慎为光禄寺少卿。明熹宗天启(1621年—1627年)时追谥文宪。