崇祯元年(1628年)

魏忠贤集团被清除，毕自严被召拜户部尚书。毕自严平生所长在于理财，他在户部尚书任上殚心竭虑、兴利除弊、多有建树。崇祯前期的财政稍有好转，不能不说是毕自严呕心沥血的结果。

毕自严到任时，明朝国库早被魏忠贤侵吞挥霍一空，国家每年赤字达130余万两白银。财政崩溃，政府只得向人民大肆科敛。三饷加派使人民困苦到了极点。

毕自严从抓节源开流着手，首先提出裁汰冗兵、兴复屯田，地方官吏以经济发展速度来考核。毕的建议得到崇祯皇帝的称赞。

其后，他广泛征求朝廷老臣的意见，系统地提出了12条解决财政困难的措施。包括增加盐引，令商人运粟实边，裁汰冗兵冗役，检查军饷虚冒，开发京东水田，清查天下隐田，兴办军屯等项，皆得允行。

为了杜绝地方官侵吞赋税银两，他亲自主持编订了赋役清册，颁行天下，严格监督审核，使贪污现象受到控制。

原来的官屯地亩因年代久远皆被势家豪族侵占，赋税收不上来，毕自严不畏困难，亲自主持核查清丈了官屯地亩，明令按亩起科，增加了收入。

在他的精心谋划下，冗兵冗费减下来了，虚报冒领、贪污侵吞大大减少，国家赋税收入增加了，明代财政出现了复苏的迹象，毕自严因此深得崇祯皇帝倚任。

崇祯二年冬(1629年)

清兵入关，包围了京师。天下勤王兵马40万云集京师四周，粮草军饷供应成了严重的问题。毕自严连续月余目不交睫，衣不解带，昼夜不停地手批口答处理后勤供应事务。

在他的精心筹划下，粮饷供应及时，为挫败清军围城立了大功。清兵退走后，毕自严累得头脸肿得像斗一样大，口吐鲜血不止。

崇祯帝非常感动，晋升他为太子太保。然而，随着明王朝内忧外患日益加重，明朝财政状况也不可逆转地日益恶化。

毕自严虽竭尽全力也难挽狂澜。崇祯四年，兵部尚书梁廷栋请增天下田赋，在旧增520万两之外，再增新饷165万，崇祯帝在毫无办法的情况下予以批准。

又把全国百姓往死亡线上推了一步。在这种情况下，毕自严条上10事，提出补救措施，请崇祯注意百姓已到了家家悬釜的境地，请酌减天下赋税，以使小民有升斗之蓄。当然，他的意见崇祯皇帝无法接受。

崇祯六年(1633年)

毕自严因为袒护离任时没有完成税收任务的青浦知县郑友元而被弹劾。崇祯帝很是恼怒，问毕自严怎么回事。

毕自严回说郑友元离任时已完成了七成。崇祯皇帝不信，派人查帐，结果发现一两未交，遂将毕自严逮下牢狱。

经朝中大臣多方论救，半年后始出狱罢官。崇祯八年，恢复故职，致仕。崇祯十一年(1638年)，毕自严殁于淄川。

毕自严一生为官清正干练，颇具经济之才，为明代后期大臣中的佼佼者，当时就有“干才”之誉。

他死后留下许多著作，较为重要的有《石隐园藏稿》八卷、《留计疏草》、《督饷奏稿》、《四库总目》等，保留了大量珍贵史料，是研究明代经济史、制度史的必读资料。