在高祖起兵当了沛公时，萧何经常担任县丞，督察事务。沛公到达咸阳，将领们都争先恐后地跑到藏金银绸缎财物的仓库中去分东西，只有萧何先进宫去收取了秦朝丞相、御史掌管的法令书籍保存起来。沛公被封为汉王，让萧何担任了丞相。

项羽和诸侯在咸阳烧杀抢掠一通后走了，汉王能够详细地知道天下的险要关塞，各地的户口数量，经济状况的强弱，百姓的种种疾苦，就是因为萧何得到了秦朝的图书档案。萧何向汉王推荐了韩信，汉王让韩信当了大将军，具体情况记载在《淮阴侯列传》中。

汉王率兵向东平定三秦地区，萧何作为丞相留下来占领巴、蜀地区，镇守安抚，发布政令，让百姓供给军粮。汉王二年，汉王和诸侯进攻楚国，萧何守卫关中，侍奉太子刘盈，治理机构设在栎阳。萧何制定了各种法令制度，建立了宗庙、社稷、宫室和地方行政机构，总是先向汉王报告，汉王总是批准，允许施行。

如果来不及向汉王报告，就在自己认为合适的情况下先施行，汉王回来后再报告。他在关中统计户口，征收赋税，通过水路和陆路运送军需供应军队，汉王几次损失军队逃走，萧何经常出动关中的兵员，随时补充汉王兵力的不足。汉王因此把关中的事务全托给了萧何办理。

汉王三年，汉王和项羽在京索一带对峙，汉王多次派使者慰劳丞相萧何。鲍生对萧何说：“君王自己风餐露宿，却多次派使者尉问您，这是对您不放心。为您考虑，不如把您的兄弟子孙能够打仗的全派到军队中去，君王必定更加相信您。”于是萧何听从了他的主意，汉王非常高兴。